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医药ICH M7 QSAR分析
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医药ICH M7 QSAR分析

医药ICH M7 QSAR分析

该指南旨在提供一个可用于遗传毒性杂质的鉴别、分类、限定和控制的可行性框架,以限制潜在的致癌风险。
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ICH M7


《评估和控制药物中DNA 反应性(致突变)杂质以限制潜在的致癌风险》(ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)),于2013年2月发布,2017年5月获得ICH大会监管成员采纳并推荐ICH监管机构采纳。
该指南旨在提供一个可用于遗传毒性杂质的鉴别、分类、限定和控制的可行性框架,以限制潜在的致癌风险。意在补充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持开展人类临床试验和药品上市许可的非临床安全性研究。

遗传毒性杂质


遗传毒性杂质是指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤,导致DNA突变,可能引发癌症的DNA反应性物质,大部分为亲电试剂,如亚硝胺类物质。
遗传毒性杂质: Genotoxic impurities, GTI
潜在遗传毒性杂质: Potentially genotoxic impurities, PGI

遗传毒性杂质的鉴别


根据ICH M7指南,遗传毒性杂质鉴别可采用两种方法:
通过数据库和文献检索致癌性和遗传毒性数据(致突变性)(CPDB,IRIS,NTP,ECHA等);
使用(定量)结构活性关系(QSAR)进行计算。采用QSAR方法预测细菌突变试验(AMES)的结果来进行毒性评估。并采用两种QSAR预测方法:一个方法基于专家规则(expert rule-based),另一个方法基于统计学(statistical-based)。QSAR模型符合OECD导则。如果两种模型结果一致则认为结果可靠,如果结果不一致则需要提供支持数据进行专家分析。

遗传毒性杂质的限定


TTC:使用计算毒理学关注阈值(Threshold of Toxicological Concern, TTC)方法计算遗传毒性杂质可接受摄入量;
特异性限度:可以根据啮齿动物致癌数据,例如TD50值来计算化合物特异性的可接受摄入量;也可以使用基准剂量代替TD50值作为致癌效价的量化指标,例如基准剂量限置下限10%(BMDL10);
LTL:短于生命周期(Less-Than-Lifetime),基于TTC 的可接受摄入量1.5μg/d被视为具有保护作用的寿命每日暴露量;
CoC:关注队列(Cohort of Concern),有些结构基团被确定为具有较高的致癌性,即使摄入量低于TTC 水平,理论上仍会有潜在的显著致癌风险,这类高效遗传毒性致癌物,被称为“关注队列”.


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